Hier, ils étaient étudiants en médecine, aujourd'hui ils sont chirugiens. Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley et Alex Karev commencent leur internat en chirurgie au Seattle Grace Hospital sous les ordres de Miranda "le tyran" Bailey, dans l'hôpital Grace qui est un centre d'apprentissage de la médecine réputé, notamment pour son niveau particulièrement difficile et son rythme de travail effreiné. C'est un lieu d'entraînement à la médecine cruel et brutal, mais qui forme les meilleurs médecins du pays.   
Meredith Grey est une jeune femme intelligente dont la mère est une chirurgienne renommée et doit donc suivre ses traces mais elle ne veut pas pour autant recevoir un traitement de faveur, ce qui semble déjà compromis, ayant eu une aventure avec Derek Shepherd, l'un des chirurgiens titulaires. Izzie est la tête de turque de service, le tyran lui donnant les tâches les plus ingrates, à commencer par les examens rectaux, elle doit aussi casser sa réputation d'écervelée en raison de son passé de mannequin. Christina est la sur-diplômée du groupe, tout droit émoulue d'Harvard, elle est ambitieuse, sans sentiments et prête à tout pour être la première interne à participer à une opération. George est le naïf du groupe qui se fait vite affublé du surnom tant redouté de 007 pour avoir tué un patient sur la table d'opération. Enfin Alex, le beau gosse du groupe, suffisant, arrogant et prétentieux qui n'a pas la sagesse d'écouter les conseils des infirmières plus expérimentées, sa réputation est déjà faite.

     Ces 5 internes sont entourés de chirurgiens de renom. Preston Burke est le chirurgien titulaire qui est sans nul doute le prochain directeur du service lorsque Richard Webber prendra sa retraite ; suffisant, installé dans sa routine, il ne fait rien pour aider les autres, persuadé d'obtenir le poste. Derek Shepherd est le nouveau, c'est un ancien élève de Richard Webber, il est toujours à l'écoute de ses patients, est ouvert aux suggestions de ses subordonnés lorsqu'il est à cours d'idées, aimable, assez facétieux et semble adorer mettre Meredith très mal à l'aise, il brigue la place de directeur du service de chirurgie. Miranda Bailey est la résidente en charge des nouveaux internes et sa réputation de dure à cuire n'est pas une blague, elle se sert d'eux comme de larbins et semble adorer ça, surtout si elle peut en profiter pour se reposer. Enfin Richard Webber, le directeur du service de chirurgie, un ancien collègue de la mère de Meredith, il la reconnaît immédiatement, son but c'est d'avoir le meilleur successeur et il n'est plus persuadé que Preston soit le bon choix.

     Dans cette série, nos 5 internes vont devoir survire à l'enfer, au travail acharné, à la fatigue, à la privations, au stress continu... Malheureusement pour eux, la vie a oublié de s'arrêter le temps de leurs études : famille, amis, petits amis, et autres soucis, tout cela continue. Le seul répit qu'ils peuvent trouver est dans leur amitié et leur travail d'équipe...